De ce radio și chimioterapia sunt ineficiente în majoritatea tumorilor?

 În articolul anterior am explicat faptul că celula tumorală își schimbă forma pentru a obține energie, înlocuind respirația celulară (care folosește oxigen) cu glicoliza, adică fermentația anaerobică, inclusiv în situațiile în care există suficient oxigen în mediul său.

 Acest mecanism, care este baza efectului Warburg, este foarte puțin eficient dacă îl comparăm cu respirația normală. În acest caz sunt necesare enorme cantități de glucoză pentru ca celula să obțină aceeași cantitate de energie prin intermediul glicolizei decât prin procesul respiratoriu comun.

 S-a descoperit faptul că glicoliza din efectul Warburg este “diferită” de cea care apare, de exemplu, în mușchi în cazul unei absențe a oxigenului, deoarece este vorba despre un proces biochimic distinct. Atunci când mușchii primesc din nou oxigen, glicoliza se oprește, însă când o celulă cancerigenă are acces din nou la oxigen, poate să continue să folosească glicoliza ca modalitate de a obține energie.

 Glicoliza “normală” urmează o cale biochimică denumită Embden-Meyerhof, în timp ce în cazul glicolizei tumorale a efectului Warburg se activează o genă numită TKTL1, care determină această modalitate specială de a obține energie prin intermediul fermentației glucozei.

 Mai exact: mutația unei singure gene, numită TKTL1 ar putea fi în spatele metabolismului tumoral aberant, nu sute sau mii, precum afirmă cercetarea farmacologică actuală, centrată pe genom. Efectul Warburg ar putea fi activat de un singur “întrerupător”.

Implicațiile lipsei de oxigen și de acid lactic în supraviețuirea tumorii și a metastazelor

 Oxigenul este un puternic inhibitor al creșterii celulare anormale și așa cum am văzut în articolul anterior, în situațiile de hipoxie se secretă HIF-1alfa, care este factorul de creștere cauzat de hipoxie, care determină proliferarea celulară.

 Tocmai de aceea, funcționarea fără oxigen permite ca celula să se reproducă rapid. Explicația sintetică referitoare la acidul lactic este următoarea: acidul lactic uzat crește ph-ul din jurul tumorii, “dizolvă” membranele celulelor sănătoase și acționează ca un activator al apoptozei (moartea programată) a acestor celule, ceea ce permite ca tumora să aibă mai mult spațiu pentru a se dezvolta.

 Acidul lactic înconjoară celulele cancerigene cu un scut acid care acționează ca o barieră față de celulele sistemului imunitar, mai ales celulele NK sau Natural Killers, care sunt puternice limfocite au printre alte sarcini și pe aceea de a neutraliza celulele cancerigene.

 Cu sistemul imunitar blocat, cu celule sănătoase vecine ‘asasinate’, cu tendința de a se reproduce datorită HIF-1alfa determinat de hipoxie, cu mitocondriile dezactivate, există o dezvoltare exponențială și un diagnostic: cancer.

 Atunci când una dintre aceste celule protejate de către acidul lactic ajunge în fluxul sanguin sau limfatic, va fi transportată până la alt organ unde tumora va crea o nouă colonie care este denumită metastază.

Acidul lactic împiedică eficiența radio și chimioterapiei

 Într-o masă tumorală conviețuiesc diferite “straturi” celulare, însă dintre acestea se disting mai ales două tipuri: celulele care își păstrează capacitatea de a realiza un metabolism mitocondrial și cele mai îndepărtate de capilare, realmente hipoxice și care prezintă un puternic efect Warburg.

 Acestea din urmă sunt considerate a fi celulele cele mai maligne. S-a descoperit cu mult timp în urmă că există o legătură directă între hipoxie, nivelele de acid lactic, capacitatea de a produce metastaze și malignitate.

 Ceea ce toți oncologii știu este faptul că, cu cât este mai hipoxică o tumoră (și prin urmare, cu cât este mai mare nivelul de acid lactic), cu atât va avea o rezistență mai mare la radio și chimioterapie.

 Mai precis, cu toate că acest lucru poate părea incredibil: în majoritatea tumorilor, chimioterapia distruge celulele sănătoase, funcționează parțial cu acele celule mai puțin agresive și este aproape ineficientă pentru celulele cu adevărat maligne.

 Astfel, după un tratament de chimioterapie, celulele maligne se pot înmulți și mai mult, deoarece sistemul imunitar a fost aproape anulat de către chimioterapie, iar celulele sănătoase nu mai au dispoziția de a rezista în fața avansului și a proliferării acestora.

 Efectul Warburg garantează faptul că tumora își urmează glicoliza și odată cu aceasta, procesarea acidului lactic care protejează mediul tumoral este chiar și mai favorizată de acest tip de tratament.

De ce radio și chimioterapia nu sunt eficiente contra celulelor maligne?

 În primul rând, o tumoră hipoxică prezintă o mai mare angiogeneză, adică o capacitate crescută de dezvoltare a noi vase de sânge care au rolul de a o alimenta.

 Aceste vase de sânge au ca obiectiv hrănirea unei tumori care prezintă enorme necesități de glucoză și acid lactic, datorită metabolismului său bazat pe glucoliză. Această angiogeneză este favorizată de către factorii inflamatorii, care sunt foarte importanți pentru tumoră.

 Problema care apare este aceea că aceste vase sanguine au o structură aberantă care constituie o rețea destul de ineficientă pentru a transporta glucoza la tumoră, însă care, în același timp, împiedică și accesul chimioterapiei acolo unde s-ar presupune că aduce beneficii.

 În plus, o mare parte dintre metodele de chimioterapie își bazează capacitatea citotoxică pe generarea radicalilor liberi (numiți și ROS sau specii reactive de oxigen), însă aceștia pot fi creați doar în prezența oxigenului, cu care celulele care trăiesc în medii hipoxice (cele foarte maligne) vor fi rezistente la tratament.

 Radioterapia își bazează de asemenea, strategia terapeutică pe generarea radicalilor liberi, însă acolo unde nu există oxigen nu există posibilitatea de a-i produce, ceea ce înseamnă că celulele maligne hipoxice supraviețuiesc, în timp ce cele sănătoase mor.

 Așadar, chimioterapia și radioterapia nu doar că nu ajung la toate celulele și nu au efect asupra celor într-adevăr agresive, ci sunt direcționate doar pentru un singur tip de strat tumoral care este mai puțin periculos. Să vedem în continuare care sunt dezavantajele acestor terapii tradiționale:

 - Chimioterapia poate fi aplicată pe o perioadă determinată de timp, datorită efectelor secundare pe care le are asupra celulelor sănătoase;

 - Chimioterapia distruge doar straturile mai puțin agresive de celule și nu ajunge în totalitate la cele periculoase, de aceea din punct de vedere statistic este aproape imposibil (cu excepția a trei tipuri de tumori în care poate ajuta) ca chimioterapia să distrugă toate celulele maligne, o parte dintre care va supraviețui aproape întotdeauna la acest tip de tratament.

 - Nu contează că o tumoră se reduce sau inclusiv pare să dispară la nivel macroscopic. Aproape întotdeauna vor rămâne celulele rezistente, care sunt de fapt cele mai periculoase, iar odată finalizat tratamentul, acestea vor avea spațiu pentru a crește într-un corp al cărui sistem imunitar este extrem de slăbit.

 - Rezultatul este acela că, în mod frecvent, o tumoră tratată se reproduce mai rapid după tratament și în ciuda unei aparente reduceri a dimensiunii pe care o poate provoca chimioterapia, viața pacientului se va prelungi: uneori considerabil, alteori doar puțin mai mult decât dacă nu ar fi fost tratată astfel, iar alteori aproape deloc.

În ce cazuri poate ajuta totuși chimioterapia?

 Se pare că chimioterapia poate ajuta doar în cazul unor limfoame și leucemii, iar dintre tumorile solide, doar în cazul cancerului testicular. Ceea ce înseamnă o proporție foarte mică dintre toate tipurile de cancer.

 În restul cazurilor, care înseamnă imensa majoritate a tipurilor de tumori, chimioterapia nu vindecă. În cazul pacienților care se salvează în urma acestor tratamente clasice, este vorba despre o tumoră încapsulată, care deoarece nu este excesiv de agresivă, poate fi eliminată printr-o intervenție chirurgicală. Chimio și radioterapia, dacă sunt urmate ulterior, nu vor fi curative, deoarece operația este cea care a dat roade, însă vor contribui la această impresie.